Vai trò của Phospholipid trong bảo vệ niêm mạc đường tiêu hoá

Lenard M. Lichtenberger Khoa Sinh học và Dược lý Tích hợp, ĐHTH Y Khoa Trung tâm Texas, Houston, TX 77030, USA Bệnh viên loét dạ dày tá tràng đã được các nhà khoa học chú tâm nghiên cứu trong suốt hơn 50 năm qua. Trước đây, mối quan tâm lớn nhất là việc điều tiết axit dịch vị dạ dày, tuân theo tuyên ngôn từ thế kỷ trước của Schwarz là '' không có axit, không có vết loét '' [1]. Kết quả là việc tìm hiểu sự điều tiết axit dịch vị và các nguyên nhân tiềm ẩn của tăng tiết axit dạ dày đã trở thành trọng tâm nghiên cứu cho đến năm 1970, khi có những tiến bộ khoa học quan trọng bao gồm việc làm sáng tỏ vai trò của gastrin, acetylcholine, và histamine như là chất kích thích sinh lý gây tiết axit và xác định axit dịch vị và somatostatin làm chất ức chế sinh lý [2]. Sau đó, người ta nhấn mạnh vào việc phát triển các chất ức chế dược lý ngăn tiết axit dịch vị, với khám phá quan trọng về mặt lâm sàng thuốc đối kháng thụ thể H2 (H2RA) hiệu quả cao, tiếp theo là thuốc ức chế bơm proton (PPI) thậm chí còn hiệu quả hơn [3-7]. Trong cùng thời kỳ này, chính Robert và các cộng sự đã khám phá ra vai trò của prostaglandin trong việc ức chế tiết axit dạ dày, v.v.quan trọng hơn là vai trò trong việc bảo vệ niêm mạc dạ dày khỏi tác nhân gây hại và tình trạng gây loét (ví dụ, căng thẳng), một phát hiện đáng chú ý vào thời điểm đó, được gọi là '' sự bảo vệ tế bào '' [số 8]. Cơ chế đa nhân tố làm nền tảng cho hoạt động bảo vệ tế bào của prostaglandin dường như liên quan đến tăng và/hoặc duy trì tính toàn vẹn kết nối chặt chẽ, tăng cường của màng nhầy ruột và bài tiết bicarbonate, và tăng tính kỵ nước của niêm mạc, tính toàn vẹn của ti thể và lưu lượng máu [9, 10]. Sự phát triển của prostaglandin như một hoạt chất bảo vệ tế bào trên lâm sàng đã gây thất vọng do hồ sơ tác dụng phụ của các chất béo có hoạt tính sinh học này với tác dụng kích thích tử cung và co bóp cơ trơn ruột và bài tiết ở ruột có thể dẫn đến sẩy thai, đầy hơi và tiêu chảy [11]. Cuối cùng, việc phát hiện ra vi khuẩn Helicobacter pylori của Marshall và Warren [12] đã cách mạng hóa lĩnh vực bệnh loét dạ dày tá tràng do liên quan đến một vi sinh vật trong cơ chế bệnh sinh của nó, dẫn đến liệu pháp mới kết hợp kháng sinh vào các phương pháp điều trị không chỉ giảm đáng kể tỷ lệ mắc bệnh loét dạ dày tá tràng mà giảm cả ung thư dạ dày [13, 14]. Cơ chế gây bệnh loét dạ dày tá tràng đáng ngạc nhiên của H. pylori đã được giải quyết đầy đủ, nhưng dường như phụ thuộc vào khoanh vùng dạ dày của nhiễm trùng (vùng hang vị so với toàn thể), và tăng tiết axit dạ dày (chủ yếu liên quan đến nhiễm trùng hang vị), và các khiếm khuyết trong chức năng hàng rào dạ dày tá tràng [15, 16].

Thuốc chống viêm không steroid (NSAID), thường xuyên được tiêu thụ bởi một tỷ lệ lớn dân chúng của chúng ta, đại diện cho nguyên nhân chính khác gây ra loét đường tiêu hóa với việc dạ dày tá tràng bị ăn mòn và/hoặc loét ảnh hưởng đến từ 15 đến 40% những người thường xuyên dùng NSAID [17], và bệnh lý đường ruột dưới hiện diện ở 50% người dùng NSAID mãn tính [18]. Cơ chế mà aspirin và các NSAID có liên quan làm tổn thương niêm mạc dạ dày ruột đã từng được cho là có liên quan chặt chẽ đến việc gây gián đoạn sinh tổng hợp của các prostaglandin bảo vệ tế bào thông qua sự ức chế tạo thành cyclooxygenase- 1 (COX-1) [19], dẫn đến phát triển các chất ức chế COX-2 chọn lọc cao (coxibs) như các loại thuốc chống viêm an toàn hơn. Tuy nhiên, theo thời gian quan điểm này đã gặp thử thách khi các nghiên cứu đã minh chứng rằng NSAID có thể gây tổn thương dạ dày ruột do không phụ thuộc vào cơ chế COX [20], và chứng minh rằng một số các coxib có tính chọn lọc cao đã không lường trước được và có những tác dụng phụ gây ảnh hưởng đe dọa tính mạng tim mạch, thận và gan [21], dẫn đến việc chúng bị rút khỏi thị trường Mỹ.


Mặc dù prostaglandin rõ ràng thuộc nhóm chất béo hoạt tính sinh học, sự đánh giá cao vai trò của chế độ ăn uống và chất béo nội tại trong bảo vệ niêm mạc đã không được cộng đồng nghiên cứu dạ dày tiêu hoá sẵn sàng chấp nhận. Điều này đặc biệt đáng ngạc nhiên, khi việc sử dụng sữa và các sản phẩm từ sữa khác để giảm đau loét và thúc đẩy chữa lành vết loét đã được chấp nhận rộng rãi và khá lâu trong nửa đầu của thế kỷ 20 [22]. Việc sử dụng và chấp nhận phương thức trị liệu tự nhiên, được gọi là chế độ ăn kiêng Sippy, rơi vào sự phản đối vào giữa những năm 1970 khi người ta chứng minh rằng sữa kích thích tiết axit dạ dày do hàm lượng canxi cao [23] và lo ngại về mối liên hệ có thể xảy ra của một chế độ ăn uống giàu các sản phẩm từ sữa và sự phát triển của bệnh tim mạch do chế độ ăn uống tập trung cao độ chất béo bão hòa và cholesterol, sau đó dẫn đến sử dụng rộng rãi các thuốc kháng axit tiếp theo là các thuốc đã nói ở trên thuốc chống xuất tiết. Cũng đáng lưu ý là một số chế độ ăn kiêng khác giàu axit béo omega-6 có thể thúc đẩy sinh tổng hợp prostaglandin và do đó tăng cường hàng rào niêm mạc dạ dày tiêu hoá, như đề xuất của Hollander và Tarnawski [24].

Trong khi sự chuyển đổi này từ chế độ ăn uống sang dược phẩm liệu pháp đang diễn ra, phòng thí nghiệm của chúng tôi đã chứng minh rằng niêm mạc dạ dày của động vật có vú có tính kỵ nước độc đáo, đặc tính làm cho mô không bị thấm ướt với axit dịch vị [10]. Hơn nữa, thuộc tính này dường như được quy là do sự tổng hợp và bài tiết các phospholipid có vai trò giống chất hoạt diện, đặc biệt là phosphatidylcholine bởi các tế bào trên bề mặt lớp màng nhầy [10]. Chúng tôi cũng đã chứng minh rằng lớp bảo vệ này có thể bị xâm phạm bởi NSAID và vi khuẩn liên quan đến H. pylori [10], những phát hiện sau này là được xác định trên người bởi Northfield và các cộng sự [25].

Hơn nữa, các nhóm khác đã chứng minh rằng một cơ chế tiết phospholipid ở dạ dày tá tràng có thể xảy ra trong ruột non [26] và ruột kết [27], và làm giảm nồng độ phospholipid ở niêm mạc đại tràng và tính kỵ nước của nó có thể góp phần vào cơ chế bệnh sinh của viêm loét đại tràng [28]. Những quan sát này dẫn đến việc khám phá phương pháp điều trị mới cho niêm mạc đường tiêu hóa bị tổn thương. Xem xét lại phương pháp ăn kiêng Sippy, phòng thí nghiệm của chúng tôi đã chứng minh tầm quan trọng của phospholipid trong sữa đối với phòng và điều trị viêm loét (có lợi vượt trội so với hiệu ứng của tăng tiết axit dạ dày) [29], và cũng chứng minh rằng tổng hợp và lecithin chiết xuất từ ​​đậu nành (Phosphatidyl Choline) có thể bảo vệ chống lại các tác nhân hoặc điều kiện gây hại (ví dụ, căng thẳng) [10]. Công việc này đã dẫn đến các báo cáo của phòng thí nghiệm của chúng tôi và của các nhà nghiên cứu ở các phòng thí nghiệm khác rằng NSAID có thể gây ra tổn thương bề mặt cho niêm mạc dạ dày tá tràng bằng cách liên kết hóa học với PC có trong chất nhầy và màng tế bào [30, 31], do đó ảnh hưởng đến những rào cản quan trọng này. Những phát hiện này cuối cùng đã dẫn đến sự phát triển của một họ Phosphatidyl Choline – NSAID có nguồn gốc từ đậu nành đã được chứng minh là làm giảm độc tính đối với dạ dày ruột ở các loài gặm nhấm [30] và trong một số thử nghiệm nội soi lâm sàng, trong khi duy trì đầy đủ hoạt động điều trị của NSAID [32, 33].

Ngoài phospholipid đóng một vai trò quan trọng vai trò cấu trúc trong các hàng rào ngoại bào và màng của niêm mạc dạ dày ruột, nơi mà hoạt động của nó đã chứng minh rằng các chất chuyển hóa của Phosphatidyl Choline và các phospholipid liên quan có thể đóng vai trò vai trò quan trọng trong việc truyền tín hiệu và phòng thủ của tế bào. Nghiên cứu của Tanaka và các cộng sự trong số hiện tại của tạp chí này [34] đại diện cho phần mở rộng của những quan sát thú vị này, chứng minh rằng axit phosphatidic (PA) và axit lysophosphatidic (LPA) bảo vệ chống lại tổn thương dạ dày do Aspirin gây ra ở chuột. Điều này thống nhất với các nghiên cứu về Deng và cộng sự. [35] và các loại khác mà LPA có hoạt tính kháng vi khuẩn mạnh thông qua con đường sống sót ủng hộ PI3K – AKT cuối cùng dẫn đến bất hoạt caspase-9 [36]. Họ cũng được chứng minh bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch (immunohistochemistry) sự hiện diện của thụ thể LPA2, thụ thể kết hợp chính với protein G tham gia vào phản ứng chống lại quá trình chết của tế bào (apoptotic) [35], trên tế bào biểu mô dạ dày ở bề mặt ống tiêu hoá của loài gặm nhấm (rất có thể là tế bào niêm mạc bề mặt) và điều trị bằng aspirin làm giảm rõ rệt hoạt động miễn dịch này. Hơn nữa, họ báo cáo rằng PA và LPA hiện diện bên trong dạ dày của những con chuột được cho ăn một chế độ ăn bình thường, được mong đợi sẽ giống như những phospholipid tương tự này có trong chiết xuất đậu tương, cũng là một thành phần thông thường của cải thìa, và các loại rau họ cải như bắp cải [37]. Tanaka và cộng sự cũng báo cáo rằng hoạt động của phospholipase A2 (PLA2), chuyển đổi PA thành LPA trong dạ dày, đã được tăng cường bởi các axit mật. Mặc dù các tác giả cho rằng axit mật thường không có trong dạ dày để tăng cường hoạt động PLA2 và sự hình thành LPA, trào ngược dạ dày tá tràng của axit mật và sự gia tăng PLA2 trong dịch dạ dày đã được mô tả ở loài gặm nhấm sau khi cho dùng các tác nhân gây hại dạ dày ruột, các endotoxin, hoặc lipopolysaccharide (LPS) [38, 39]. Kết quả này cho thấy một cơ chế tiềm năng mà theo đó rau (bắp cải) giàu PA và LPA có thể thúc đẩy chữa lành vết loét như được chứng minh trong một thử nghiệm lâm sàng bằng cách sử dụng nước ép bắp cải vào cuối những năm 1940 [40], có khả năng cung cấp cái nhìn sâu sắc quan trọng về một họ mới của các chất bảo vệ dạ dày ruột vốn đã ‘‘bén rễ ’’ trong y học cổ truyền.


Kết luận, các chất béo có hoạt tính sinh học, đặc biệt là các phospholipit (ví dụ, Phosphatidyl Choline) và các chất chuyển hóa của chúng (ví dụ, LPA) là một các hoạt chất hữu cơ hấp dẫn để tăng cường các đặc tính của rào cản của niêm mạc dạ dày ruột và để giảm độc tính của các tác nhân dược lý (ví dụ, NSAID) và các tác nhân gây hại tự nhiên (ví dụ, axit mật, LPS), gây ra tổn thương và phá vỡ mô màng. Đây thực sự là một bài học mà người ta có thể rút ra từ bản chất từ ​​nghiên cứu về sự phát sinh của Phosphatidyl Choline ở mật, sự hiện diện của chúng trong mật nói chung tăng lên theo tỷ lệ nồng độ mật của axit mật kỵ nước, để đối trọng với hoạt động có tính phá vỡ màng mạnh của các chất tẩy rửa tự nhiên này [41].


Đặng Việt Hùng dịch từ bài “Role of Phospholipids in Protection of the GI Mucosa” của tác giả Lenard M. Lichtenberger đăng trên Digestive Diseases and Sciences volume 58, pages891–893 (2013)

Tuyên bố trách nhiệm: Mặc dù tác giả là người sở hữu nhãn hàng Gastroheal, sản phẩm cung cấp phức chất Phosphatidyl Choline dạng nhũ tương giúp bảo vệ lớp màng nhày niêm mạc dạ dày ruột, nhưng bài báo này được dịch hoàn toàn khách quan và trung thành với nguyên tác.

Tài liệu tham khảo:

1. Bralow SP. Current concepts of peptic ulceration. Am J Dig Dis. 1969;14:655–677.

2. Grossman MI, Guth PH, Isenberg JI, et al. A new look at peptic ulcer. Ann Intern Med. 1976;84:57–67.

3. Black JW, Duncan WA, Durant CJ, Ganellin CR, Parsons EM. Definition and antagonism of histamine H2-receptors. Nature. 1972;236:385–390.

4. Isenberg JI. H2-receptor antagonists in the treatment of peptic ulcer. Ann Intern Med. 1976;84:212–214.

5. Olbe L, Carlsson E, Lindberg P. A proton-pump inhibitor expe- dition: the case histories of omeprazole and esomeprazole. Nat Rev Drug Discov. 2003;2:132–139.

6. Wolfe MM, Sachs G. Acid suppression: optimizing therapy for gas- troduodenal ulcer healing, gastroesophageal reflux disease, and stress- related erosive syndrome. Gastroenterology. 2000;118:S9–S31.

7. Scarpignato C, Pelosini I, Di Mario F. Acid suppression therapy: where do we go from here? Dig Dis. 2006;24:11–46.

8. Robert A, Nezamis JE, Lancaster C, Hanchar AJ. Cytoprotection by prostaglandins in rats. Prevention of gastric necrosis produced by alcohol, HCl, NaOH, hypertonic NaCl, and thermal injury. Gastroenterology. 1979;77:433–443.

9. Nishizaki Y, Guth PH, Quintero E, Bover J, Del Rivero M, Kaunitz JD. Prostaglandin E2 enhances gastric defense mechanisms against acid injury in uremic rats. Gastroenterology. 1994;107:1382–1389.

10. Lichtenberger LM. The hydrophobic barrier properties of gas- trointestinal mucus. Annu Rev Physiol. 1995;57:565–583.

11. Cryer B. Mucosal defense and repair. Role of prostaglandins in the stomach and duodenum. Gastroenterol Clin N Am. 2001;30: 877–894, v–vi.

12. Marshall BJ, Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet. 1984;1:1311–1315.

13. Forman D, Graham DY. Review article: impact of Helicobacter pylori on society-role for a strategy of ‘‘search and eradicate’’. Aliment Pharmacol Ther. 2004;19:17–21.

14. Huang JQ, Hunt RH. Review article: Helicobacter pylori and gastric cancer—the clinicians’ point of view. Aliment Pharmacol Ther. 2000;14:48–54.

15. Buret AG, Fedwick JP, Flynn AN. Host epithelial interactions with Helicobacter pylori: a role for disrupted gastric barrier function in the clinical outcome of infection? Can J Gastroen- terol. 2005;19:543–552.

16. Ham M, Kaunitz JD. Gastroduodenal mucosal defense. Curr Opin Gastroenterol. 2008;24:665–673.

17. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med. 1999;340: 1888–1899.

18. Maiden L, Thjodleifsson B, Theodors A, Gonzalez J, Bjarnason I. A quantitative analysis of NSAID-induced small bowel pathology by capsule enteroscopy. Gastroenterology. 2005;128:1172–1178.

19. Vane J. Towards a better aspirin. Nature. 1994;367:215–216.

20. Lichtenberger LM. Where is the evidence that cyclooxygenase inhibition is the primary cause of nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID)-induced gastrointestinal injury? Topical injury

revisited. Biochem Pharmacol. 2001;61:631–637.

21. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemopre-

vention trial. N Engl J Med. 2005;352:1092–1102.

22. Sandweiss DJ. The Sippy treatment for peptic ulcer-fifty years later. Am J Dig Dis. 1961;6:929–937.

23. Ippoliti AF, Maxwell V, Isenberg JI. The effect of various forms of milk on gastric-acid secretion. Studies in patients with duodenal ulcer and normal subjects. Ann Intern Med. 1976;84:286–289.

24. Hollander D, Tarnawski A. Is there a role for dietary essential fatty acids in gastroduodenal mucosal protection? J Clin Gas- troenterol. 1991;13:S72–S74.

25. Spychal RT, Goggin PM, Marrero JM, et al. Surface hydrophobicity of gastric mucosa in peptic ulcer disease. Relationship to gastritis and Campylobacter pylori infection. Gastroenterology. 1990;98:1250–1254.

26. Eliakim R, DeSchryver-Kecskemeti K, Nogee L, Stenson WF, Alpers DH. Isolation and characterization of a small intestinal surfactant-like particle containing alkaline phosphatase and other digestive enzymes. J Biol Chem. 1989;264:20614–20619.

27. Ehehalt R, Wagenblast J, Erben G, et al. Phosphatidylcholine and lysophosphatidylcholine in intestinal mucus of ulcerative colitis patients. A quantitative approach by nanoElectrospray-tandem mass spectrometry. Scand J Gastroenterol. 2004;39:737–742.

28. Stremmel W, Braun A, Hanemann A, Ehehalt R, Autschbach F, Karner M. Delayed release phosphatidylcholine in chronic-active ulcerative colitis: a randomized, double-blinded, dose finding study. J Clin Gastroenterol. 2010;44:e101–e107.

29. Dial EJ, Lichtenberger LM. A role for milk phospholipids in protection against gastric acid. Studies in adult and suckling rats. Gastroenterology. 1984;87:379–385.

30. Lichtenberger LM, Wang ZM, Romero JJ, et al. Non-steroidal anti- inflammatory drugs (NSAIDs) associate with zwitterionic phos- pholipids: insight into the mechanism and reversal of NSAID- induced gastrointestinal injury. Nat Med. 1995;1:154–158.

31. Lichtenberger LM, Zhou Y, Jayaraman V, et al. Insight into NSAID-induced membrane alterations, pathogenesis and thera- peutics: characterization of interaction of NSAIDs with phos- phatidylcholine. Biochim Biophys Acta. 2012;1821:994–1002.

32. Cryer B, Bhatt DL, Lanza FL, Dong JF, Lichtenberger LM, Marathi UK. Low-dose aspirin-induced ulceration is attenuated by aspirin-phosphatidylcholine: a randomized clinical trial. Am J Gastroenterol. 2011;106:272–277.

33. Lanza FL, Marathi UK, Anand BS, Lichtenberger LM. Clinical trial: comparison of ibuprofen-PC and ibuprofen on the GI safety and analgesic efficacy in osteoarthritic patients. Aliment Phar- macol Ther. 2008;28:431–442.

34. Tanaka T, Morito K, Kinoshita M. Orally administered phos- phatidic acids and lysophosphatidic acids ameliorate aspirin- induced mucosal injury in mice. Dig Dis Sci. 2012. (Epub ahead of print). doi:10.1007/s10620-012-2475-y.

35. Deng W, Shuyu E, Tsukahara R, et al. The lysophosphatidic acid type 2 receptor is required for protection against radiation-induced intestinal injury. Gastroenterology. 2007;132:1834–1851.

36. Kang YC, Kim KM, Lee KS, et al. Serum bioactive lysophospho- lipids prevent TRAIL-induced apoptosis via PI3 K/Akt-dependent cFLIP expression and Bad phosphorylation. Cell Death Differ. 2004;11:1287–1298.

37. Tanaka T, Horiuchi G, Matsuoka M, et al. Formation of lyso- phosphatidic acid, a wound-healing lipid, during digestion of cabbage leaves. Biosci Biotechnol Biochem. 2009;73:1293–1300.

38. Dial EJ, Romero JJ, Villa X, Mercer DW, Lichtenberger LM. Lipopolysaccharide-induced gastrointestinal injury in rats: role of surface hydrophobicity and bile salts. Shock. 2002;17:77–80.

39. Zayat M, Lichtenberger LM, Dial EJ. Pathophysiology of LPS- induced gastrointestinal injury in the rat: role of secretory phos- pholipase A2. Shock. 2008;30:206–211.

40. Cheney G. Rapid healing of peptic ulcers in patients receiving fresh cabbage juice. Calif Med. 1949;70:10–15.

41. Moschetta A, Xu F, Hagey LR, et al. A phylogenetic survey of biliary lipids in vertebrates. J Lipid Res. 2005;46:2221–2232.


13 views0 comments